來源：《中國中藥雜志》2021,46 (17)

中藥新藥臨床試驗報告

安全性分析方面的常見問題

安娜，韓玲^通信作者

(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心北京 100022)

臨床試驗報告是對藥物臨床試驗過程和結果的總結，是支持藥物上市有效性和安全性評價的重要依據(jù)，是藥品注冊所需的重要技術資料。但是，中藥臨床試驗報告安全性分析尚未引起足夠的重視，中藥復方的隨機對照臨床試驗不太重視有關不良反應的報告。研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)期刊臨床試驗報告中的中藥安全性內(nèi)容亟待規(guī)范和完善，2005—2010年，《中醫(yī)雜志》《福建中醫(yī)藥》《成都中醫(yī)藥大學學報》3種期刊分別只有37%（204/550篇）、38%（140/364篇）和38%（29/76篇）對安全性進行了報告，報告率和質(zhì)量與1984—2004年上述3種期刊的安全性報告相比并沒有明顯改善。

技術審評過程中常發(fā)現(xiàn)，安全性分析是臨床試驗報告中出現(xiàn)問題頻率最高的部分，影響技術審評的共性問題較多，包括報告不完整和分析不充分2個方面，涉及用藥程度、不良反應/事件以及實驗室檢查3個維度，這些問題甚至需多輪補充資料和解釋說明方可滿足評價的要求，直接影響中藥新藥審評效率和注冊上市的速度?，F(xiàn)對2015—2020年批準上市的中藥創(chuàng)新藥在審評中發(fā)現(xiàn)的安全性分析方面的常見問題進行討論，以期提高中藥新藥安全性數(shù)據(jù)分析的質(zhì)量，提高中藥研發(fā)和報告質(zhì)量。

1臨床試驗報告的要求

臨床試驗報告的要求主要有文獻報告標準和監(jiān)管標準，雖然不同的標準有所側重，但對安全性報告和分析的要求有相通之處。

2017年6月27日美國《內(nèi)科學年鑒》全文刊出的《中藥復方臨床隨機對照試驗報告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴展、說明與詳述》（以下簡稱中藥復方CONSORT2017聲明）是中國學者牽頭制定的首個中醫(yī)藥臨床試驗報告國際規(guī)范，安全性報告方面，主要關注各組出現(xiàn)的嚴重危害或意外效應，建議作者應首先說明該中藥復方有無任何已知或可疑的不良反應，并以中醫(yī)理論、生物醫(yī)學或兩者同時解釋；其次，其安全性評估應為其中一項結局測量指標；第三，應說明安全性評估具體方法、選擇依據(jù)及參考資料；第四，所有不良事件的細節(jié)(如發(fā)生時間、次數(shù)或頻率、嚴重程度、退出或減少劑量的病例數(shù)目等)都應報告；如沒有發(fā)生任何不良事件，作者應在文章中聲明“沒有任何不良事件報告”；最后，當不良事件存在時，應解釋不良事件的成因或潛在誘因。

中藥新藥臨床試驗報告的安全性分析方面，監(jiān)管機構現(xiàn)階段關注受試者用藥的程度（試驗藥物的劑量、用藥持續(xù)時間、受試者人數(shù)）；其次，應描述較為常見的不良事件和實驗室指標改變，對其進行合理地分類及組間比較，以合適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異，分析影響不良反應/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時間依賴性、劑量或濃度、人口學特征等）；最后，應描述嚴重的不良事件和其他重要的不良事件；此外，注意分析受試藥品的可能的高風險人群，闡述安全性問題對受試藥品臨床廣泛應用的可能影響。

2安全性分析存在的問題來源

經(jīng)統(tǒng)計，國家藥品監(jiān)督管理局自2015年1月1日至2020年12月7日共批準上市許可申請的中藥創(chuàng)新藥15個，其中中藥復方制劑11個，從單一植物中提取得到的提取物制劑2個，原料藥2個；口服制劑11個，包括顆粒劑5個，膠囊3個，片劑2個，口服液1個，外用制劑2個，其中軟膏1個，凝膠1個。主治病證涉及圍絕經(jīng)期綜合征肝腎陰虛證，熱哮證，膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證的癥狀改善，急性氣管-支氣管炎痰熱壅肺證，抽動-穢語綜合征及慢性抽動障礙中醫(yī)辨證屬肝亢風動、痰火內(nèi)擾者，小兒外感風寒化熱的輕度急性支氣管炎的癥狀改善，乳腺增生癥痰瘀互結、沖任失調(diào)證，單純型流行性感冒輕癥辨證屬風熱犯肺證者，外生殖器及肛周部位尖銳濕疣，2型糖尿病等。

3影響審評的關鍵問題及發(fā)生情況

收集的13個中藥新藥制劑，書面補充資料通知中包括安全性相關內(nèi)容的有12個，發(fā)補率92.3%，其中涉及分析不充分的品種有12個，涉及報告不完整的品種有9個。

報告不完整方面，發(fā)生率最高的為漏報不良事件和實驗室檢查結果，共5個品種，發(fā)生率38.5%，其他尚有未提供詳細的實驗室檢查異常值列表，未提供各中心實驗室檢查的正常值范圍，未按照方案要求提供不良事件的處理措施、隨訪與結局，未提供嚴重不良事件的相關證明性資料等問題。

分析不充分方面為共性問題，包括不良事件與藥物因果關系分析缺乏專業(yè)深度，未說明不同人群的藥物暴露量與安全性之間的關系，對實驗室檢查指標異常者的分析不深入、或解釋不科學。

4對關鍵問題的考慮

從安全性分析內(nèi)容的角度考慮，關鍵問題主要涉及用藥程度、不良反應/事件以及實驗室檢查3個層級。安全性數(shù)據(jù)來源包括針對目標病癥開展的關鍵注冊試驗，人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)（如有），其他適應癥的相關研究（如有）以及上市不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)（如有）。建議基于以上數(shù)據(jù)來源，撰寫申報資料的安全性內(nèi)容，為中藥新藥說明書的撰寫提供參考。

4.1用藥程度

用藥程度指藥物劑量、用藥時間、受試者人數(shù)，其與安全性風險暴露情況密切相關，明確藥物暴露的情況是進行安全性評價的前提。對于存在不同暴露程度的臨床試驗來說，應針對不同的藥物暴露程度分別進行分析?？梢詫⒂盟巹┝亢陀盟帟r間結合起來表示，如用藥至少1個月，某劑量組的受試者有多少，同時應按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。

針對不同人群用藥程度不同，如臨床試驗設計不同年齡段兒童和差異化的給藥方案，應總結不同人群的藥物暴露劑量與不良事件等安全性方面的關系，并進行分析說明。針對部分合并基礎治療和伴隨治療的受試者，在撰寫總結報告時，建議區(qū)分單藥和聯(lián)合用藥的安全性數(shù)據(jù)，并分析是否導致新的安全風險出現(xiàn)。

4.2不良反應/事件

安全性分析中申請人往往對不良反應/事件的概念理解不到位，亦常出現(xiàn)混淆的情況，導致了大量不良事件的漏報。按照人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）E2A的定義，不良事件指的是任何發(fā)生在患者或藥物臨床研究受試者中的不利事件，并不一定同藥物治療有因果關系；藥物不良反應指新藥在獲得批準前的臨床研究中或新適應癥批準之前，尤其治療劑量未建立之前，任何有害和未預期的藥品反應(任何劑量)。因此，所有受試者出現(xiàn)的癥狀、體征以及實驗室檢查異常等均為不良事件。

建議在方案中對不良反應/事件的定義進行事先明確規(guī)定，并加強對研究者的培訓，在總結報告中全面、分系統(tǒng)呈現(xiàn)不良事件，說明不良事件的特征，提供所有不良事件的列表，包括人口學特征，不良事件的發(fā)生時間、持續(xù)時間、具體情況、嚴重程度、不良事件發(fā)生時是否有合并用藥、處理措施、結局，重點進行因果關系分析和判斷。必要時，按照不良事件發(fā)生頻率、嚴重程度和轉歸（包括停用研究藥物、退出研究等）等角度進行分類總結并深度分析。還應評價這些不良事件是否是可監(jiān)測的或是可恢復的。對于可監(jiān)測的不良事件，在早期階段可及時發(fā)現(xiàn)并加以控制；對于可恢復者，既包括不需要醫(yī)療干預恢復者，也包括需要適當?shù)尼t(yī)療干預在可接受的時間范圍內(nèi)恢復者，可在發(fā)現(xiàn)后及時停藥和/或干預。

對于嚴重不良事件，為便于申請人和審評人員更好的分析與藥物的相關性，建議收集和分析研究病歷、檢查結果等相關證明性資料。

申請人在安全性分析中面臨的至關重要但很困難的工作之一是，判定某個單一事件是否為藥物不良反應，結合中藥實際以及先進監(jiān)管機構安全性評價的經(jīng)驗，可從以下幾方面考慮：①事件是否與常見的單味藥材暴露相關；②事件與藥物暴露的相關性是否有令人信服的理由來解釋；③處方中是否含有已知的與不良事件有因果關系的藥味；④當藥物重新使用時，不良事件是否再次發(fā)生；⑤事件是否與非臨床安全性研究結果相一致；⑥根據(jù)中醫(yī)藥理論判定相關性，并判斷是否為服藥后的正常反應。如冀建宛通過研究證實：“用附子、烏頭出現(xiàn)暝眩反應后繼續(xù)用藥，維持輕度暝眩反應，痹癥在短期內(nèi)明顯好轉，疼痛迅速減輕，可以大大縮短療程。出現(xiàn)暝眩反應后的用藥量，經(jīng)維持這種反應為標準，不及則療效欠佳，太過則會產(chǎn)生嚴重中毒反應……一出現(xiàn)暝眩反應，即改少量頻服，以便控制，每劑藥液一天或兩天服完均可。”該種情況被認為是人體服藥后起效的正常反應。

此外，由于不良反應術語不規(guī)范導致安全性信息難以系統(tǒng)分析的情況屢見不鮮。建議在一個中藥新藥的整個臨床試驗中采用統(tǒng)一、標準的不良反應編碼慣例或詞典(如MedDRA等)，以使發(fā)現(xiàn)安全性信號的機會最大化。原則上，建議對標準化后的詞條，合并去重，但是，如果申請人對2個詞條具有明確的定義區(qū)分，且病例AE的臨床信息足夠支持區(qū)分判定時，也可不合并。

4.3實驗室檢查

未提供各中心實驗室檢查的正常值范圍，或肝臟安全性包含多個指標，僅通過列表匯總說明治療前正常且治療后異常及治療前異常且治療后異常加重者；未統(tǒng)計分析各組間安全性實驗室指標的缺失率及是否存在組間差異等，會造成實驗室檢查的安全性觀測指標報告不完整，難以對藥物的安全性進行整體評估。建議在安全性分析報告中附完整的實驗室檢查異常值清單，對于心電圖檢查計算機判定結果與臨床研究者判定結果不一致時，可考慮在報告中附心電圖檢查的原始資料，以便審評復核。

分析說明每個指標各隨訪時點異常值的區(qū)間范圍，或最大值和最小值，是更能體現(xiàn)中藥安全性特點的分析策略，如各指標均沒有嚴重異常值的出現(xiàn)，通過以上分析有利于更直觀的反映中藥的整體安全性。安全性觀測指標的分析至少應包括單個指標的治療期間總體臨床分析，以及同一受試者多個指標異常的整體分析。建議對同一受試者發(fā)生心臟、肝臟和腎臟等重要臟器功能的多個指標異常時，采用表格的形式進行梳理，有利于對安全性進行深度分析。需特別關注的是，對于重要臟器功能的多個指標異常者，研究者和申請人應從臨床專業(yè)角度，以數(shù)據(jù)為依據(jù)，深入、客觀、全面分析原因，避免解釋說明欠科學的情況。如將肝功能檢查天冬氨酸轉移酶和谷氨酸氨基轉移酶等多項指標異常的原因解釋為飲酒，但隨訪檢查結果與飲酒后肝功能的變化特點并不吻合。

肝損傷是中藥臨床研究中常見的不良事件，也是截至目前導致藥物撤市的最常見原因，應高度重視。例如中藥復方新藥“鮮牛健骨顆粒”在Ⅲ期臨床試驗過程中連續(xù)發(fā)生死亡、嚴重肝損傷的嚴重不良事件，2008年5月9日原國家食品藥品監(jiān)督管理局迅速發(fā)文暫停了該藥物的臨床試驗，并立即組織人員進行調(diào)查，結果顯示試驗組的嚴重不良事件與藥物自身毒性有明顯相關性，6月19日該臨床試驗被終止。因此對肝損傷因果關系進行深入分析十分有必要，一方面，保護受試者安全，另一方面，評估是否與中藥相關。應分析與肝損傷相關的潛在信息，至少包括所有相關的實驗室檢查；基線信息，包括但不限于有相關肝病病史（尤其是肝臟異?；蚣膊?/span>——A、B、C型肝炎，自身免疫性肝病，酒精性肝?。?，以及已知與肝毒性相關的藥味和合并用藥，如合并用藥說明書中已經(jīng)記載了相關安全性內(nèi)容等。需要考慮的其他潛在因素包括血漿凝血酶時間延長（PT）或國際標準化比值（INR）升高可能提升有潛在嚴重肝損害；既往有肝膽疾病，且表現(xiàn)為ALP升高；既往有可以影響肝臟氧化功能的心血管疾?。ㄈ毖愿尾。?/span>

4.4藥物警戒信息

自2020年7月1日起施行《研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）管理規(guī)范（試行）》（以下簡稱DSUR管理規(guī)范）對安全性報告的要求如下：①嚴重不良反應（SAR）累計匯總表，表中應指明自國際研發(fā)誕生日起全部SAR的數(shù)量，需按照下列方式分類：系統(tǒng)器官分類（SOC）；不良反應術語；治療組（如適用）；同時，應對非預期的不良反應術語加以標注；②報告周期內(nèi)境內(nèi)死亡受試者列表，表中應至少包括受試者編號、治療方案（可能仍處于盲態(tài)）以及每例受試者死亡的原因；③報告周期內(nèi)境內(nèi)因任何不良事件而退出臨床試驗的受試者列表，無論是否與藥物相關；④報告周期內(nèi)發(fā)生的藥物臨床試驗方案變更或者臨床方面的新發(fā)現(xiàn)、非臨床或者藥學的變化或者新發(fā)現(xiàn)總結表；⑤下一報告周期內(nèi)總體研究計劃概要。

按照2020年9月27日新發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》的要求，在申報資料“（一）行政文件和藥品信息”中應報告藥物警戒與風險管理的內(nèi)容。如DSUR的情況和研發(fā)期間發(fā)生的可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）的快速報告情況等；在臨床研究資料的中醫(yī)藥理論部分應進行處方安全性分析，臨床試驗計劃與方案中應有安全性數(shù)據(jù)相關的關鍵標準操作規(guī)程，并進行臨床價值評估。并對安全性更新報告中需關注的安全性風險：SAE、可疑非預期的嚴重不良反應、非臨床研究發(fā)現(xiàn)的重大安全性風險等進行整體安全性評估，提高分析質(zhì)量。

5討論與展望

雖然相比于化學藥品，中藥具有相對較高的安全性。但是，古代醫(yī)家已客觀地看到不同條件下中藥的安全性有所差異，包括人體狀況、用藥劑量與時間、中藥的配伍等，認為中藥若用之失當，則危及生命。因此需關注中藥安全性。此外，安全性評價是臨床試驗報告和上市許可申請審評審批的重要內(nèi)容，為說明書[不良反應][禁忌][注意事項]等相關內(nèi)容的撰寫提供數(shù)據(jù)支持，應高度重視對中藥安全性數(shù)據(jù)的分析，并以安全性分析要點為抓手，完善臨床試驗的過程管理，提高質(zhì)控水平，加快中藥新藥研發(fā)和注冊進程。