來源：轉(zhuǎn)載 醫(yī)藥經(jīng)濟報 | 發(fā)表時間：2024-10-09
國家藥監(jiān)局《關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號）落地實施以來，各省藥監(jiān)局加大了對藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)的監(jiān)管力度。北京市藥監(jiān)局等三部門印發(fā)了《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人檢查細則（2024年版）》，湖北省藥監(jiān)局公開征求《湖北省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》《藥品生產(chǎn)場地主文件編制指南》意見，廣東省藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于進一步加強廣東省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理有關(guān)事項的通知》等。
規(guī)范藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)管工作，解決委托生產(chǎn)責任意識欠缺、風(fēng)險管控能力不足、各方權(quán)責劃分不夠清晰等風(fēng)險隱患和問題，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，成為各省藥品監(jiān)管部門按照“四個最嚴”要求加大委托生產(chǎn)監(jiān)管的共識。
盯緊關(guān)鍵人員
《中華人民共和國藥品管理法》明確規(guī)定，藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責。藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵崗位人員是落實藥品質(zhì)量安全主體責任的主要力量，也是藥監(jiān)部門監(jiān)管發(fā)力的主要抓手。一些純B證企業(yè)關(guān)鍵崗位人員在履職上存在缺陷或違規(guī)情況，會增加藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全風(fēng)險發(fā)生的概率。各省在監(jiān)管中有以下新變化：
一是加大關(guān)鍵人員資質(zhì)審核。對于B證質(zhì)量負責人和生產(chǎn)負責人的資質(zhì)要求五年以上從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗。為了核查真實情況，很多省藥品監(jiān)管部門要求對質(zhì)量負責人和生產(chǎn)負責人的履歷進行重點核查：是否有無菌生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，是否受到藥品監(jiān)督管理部門處罰；是否有禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動的情形；是否可以有效履職。部分省的藥監(jiān)部門還組織開展關(guān)鍵崗位人員的履職能力現(xiàn)場考試，考試結(jié)果作為監(jiān)督檢查綜合研判的重要參考因素。
二是加強關(guān)鍵崗位變更管理。部分B證企業(yè)質(zhì)量負責人、生產(chǎn)負責人、藥物警戒負責人頻繁變更，給藥品質(zhì)量安全帶來了隱患。很多省藥監(jiān)部門要求B證藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當采取有效措施，保持關(guān)鍵崗位人員相對穩(wěn)定，不宜頻繁變更。需要變更關(guān)鍵崗位人員的，企業(yè)應(yīng)當對擬任的關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)和履職能力進行嚴格審查，在規(guī)定時限內(nèi)完成變更登記，并做好變更期間的工作交接，同時藥品監(jiān)管部門也加大了對B證關(guān)鍵人員變更的審核力度，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理秩序持續(xù)穩(wěn)定。
三是加大B證風(fēng)險管理舉措。有些省藥監(jiān)部門要求在藥品生產(chǎn)許可檢查、GMP符合性檢查和監(jiān)督檢查時，通過現(xiàn)場考試等方式，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵崗位人員不能有效履職，影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系有效運行的，可直接判定持有人藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系或藥物警戒質(zhì)量管理體系存在嚴重缺陷。發(fā)現(xiàn)B證企業(yè)存在關(guān)鍵崗位人員變更頻發(fā)等情況，有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，應(yīng)當及時采取告誡、約談、限期整改以及暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進口等措施，并及時公布檢查處理結(jié)果。發(fā)現(xiàn)違法行為涉嫌犯罪的，應(yīng)當及時將案件移送公安機關(guān)。
B證企業(yè)嚴把關(guān)
B證企業(yè)必須嚴把質(zhì)量關(guān)，確保每一批次藥品的合格率和安全性。各省在B證企業(yè)核查中重點關(guān)注以下內(nèi)容：
一查信息溝通是否通暢。檢查質(zhì)量協(xié)議是否明確持有人和受托方的有效溝通機制，確定質(zhì)量技術(shù)聯(lián)系人，溝通結(jié)果是否以書面形式進行記錄，溝通事項是否有雙方確認。溝通交流事項與時限是否與雙方質(zhì)量協(xié)議簽訂一致，需要持有人審核批準的事項，是否經(jīng)持有人批準后執(zhí)行。如涉及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系文件變更，應(yīng)按照文件變更程序進行變更。生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中的變更控制、偏差、檢驗結(jié)果超標、返工、共線生產(chǎn)品種發(fā)生變化、銷毀、質(zhì)量投訴、退貨、召回等是否進行了信息溝通；其中一方出現(xiàn)不良信用記錄及違反藥品管理法等相關(guān)法律法規(guī)受到行政警告及行政處罰等是否通過信息溝通進行告知。
二查質(zhì)量控制是否有效。檢查持有人和受托方是否通過質(zhì)量協(xié)議明確了原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的檢驗責任，受托方負責原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品檢驗的，是否進行檢驗方法學(xué)的驗證、轉(zhuǎn)移或者確認，相應(yīng)方案和報告是否經(jīng)持有人審核批準。檢查是否存在委托第三方檢驗的情形。是否建立委托檢驗管理程序；持有人是否對第三方檢驗機構(gòu)資質(zhì)和能力進行審核；持有人是否與第三方簽訂委托檢驗協(xié)議。
三查派駐人員是否履職。檢查持有人是否在質(zhì)量協(xié)議等文件中制定了派駐人員的內(nèi)容，是否明確了派駐人員監(jiān)督檢查內(nèi)容及記錄、派駐人員與受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的銜接，是否明確派駐人員對偏差、變更等質(zhì)量事件的匯報、停產(chǎn)復(fù)產(chǎn)、主要驗證等的職責；是否對受托生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗全過程進行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督。
四查是否明確責任賠償。檢查持有人是否建立責任賠償相關(guān)管理程序并實施；是否具有責任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的商業(yè)保險購買合同，相關(guān)人員是否對商業(yè)保險合同的條款進行審核，避免不合理條款；責任賠償能力是否與產(chǎn)品的風(fēng)險程度、市場規(guī)模和人身損害賠償標準等因素相匹配。
關(guān)注受托企業(yè)
藥監(jiān)部門在關(guān)注B證企業(yè)的同時，也會關(guān)注C證受托企業(yè)的法定責任和監(jiān)管責任落實。無論是B證企業(yè)還是C證受托企業(yè)，都要持續(xù)完善質(zhì)量管理體系，進一步優(yōu)化產(chǎn)品管線。加強B證企業(yè)監(jiān)管，不僅要加強持有人質(zhì)量體系的檢查，更要關(guān)注受托企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量安全。
一是加強共線管理。受托生產(chǎn)企業(yè)增加共線產(chǎn)品應(yīng)當及時告知持有人。委托生產(chǎn)線增加共線品種，若共線品種的生產(chǎn)實際情況可能涉及相關(guān)品種，需按規(guī)定進行評估驗證，及時告知相關(guān)共線品種B證持有人，并由B證持有人審核確認。
二是加強變更管理。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當建立發(fā)起變更時需經(jīng)涉及相關(guān)品種的持有人批準方可實施的機制。接受多個持有人委托生產(chǎn)同一品種發(fā)生變更時，由受托生產(chǎn)企業(yè)協(xié)調(diào)統(tǒng)一變更管理類別；若未能統(tǒng)一類別的，應(yīng)與受托生產(chǎn)企業(yè)所在省級藥品監(jiān)管部門進行溝通，按照省級藥品監(jiān)管部門溝通意見執(zhí)行，同時主動暫停未能按意見執(zhí)行的品種生產(chǎn)。
三是加強數(shù)據(jù)管理。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當采取適當?shù)墓芾泶胧┡c技術(shù)手段，確保生成的數(shù)據(jù)信息真實、準確、完整和可追溯。提倡采用信息化手段如實記錄檢驗過程中形成的所有記錄，特別是生產(chǎn)無菌制劑的受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當實現(xiàn)信息化數(shù)據(jù)管理。
四是加強停產(chǎn)復(fù)產(chǎn)管理。受托生產(chǎn)的停產(chǎn)品種，持有人應(yīng)按各省要求向所在地省級藥品監(jiān)管部門提交書面報告?；謴?fù)生產(chǎn)時，持有人和受托企業(yè)應(yīng)對停產(chǎn)品種開展生產(chǎn)工藝確認及質(zhì)量評價，并向所在地省級藥品監(jiān)管部門申請開展符合性檢查。復(fù)產(chǎn)時應(yīng)確保所有變更已按照規(guī)定處理完畢，生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等符合法規(guī)要求，并對產(chǎn)品開展加速及長期穩(wěn)定性考察。
